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PROCESSO-CONSULTA CFM nº 1.923/10 – PARECER CFM nº 30/10

INTERESSADO:

F.A.A.A.

ASSUNTO:

Procedimento de cross-linking para ceratocone

RELATOR:

Dra. Tânia Schaefer

 

EMENTA: O cross-linking de colágeno corneano tem como objetivo retardar e/ou estabilizar a progressão do ceratocone. O procedimento é eficaz, com baixo índice de complicações, podendo ser indicado para pacientes com ceratocone progressivo e ectasia progressiva pós-cirurgia refrativa.

 

Da consulta

                        O senhor F.A.A.A., via e-mail, envia ao CFM consulta em que diz que seu filho de 20 anos foi diagnosticado como portador de ceratocone e gostaria de saber se o procedimento conhecido como crosslink é autorizado e reconhecido pelo CFM para o tratamento da referida patologia.

 

Relatório referente à solicitação da Câmara Técnica de Oftalmologia

                        Considerando a riqueza e qualidade da produção científica sobre o tema “cross-linking da córnea como modalidade terapêutica para o ceratocone”, publicado em periódicos com inconteste fator de impacto na literatura mundial, elaborou-se o relatório a seguir.

 

Tema do relatório: cross-linking do colágeno corneano

1. Introdução

1.1 Ceratocone

O ceratocone pode ser definido de forma geral como uma deformação coniforme da córnea, provocando a percepção de imagens distorcidas. É uma condição na qual o estroma corneano apresenta baixa rigidez, tornando-se mais elástico e fino. Essa perda de rigidez permite a formação de uma área abaulada (ectasia) mais protusa (cone), com consequente irregularidade da curvatura corneana.  A dificuldade na percepção das imagens é similar à provocada pelo astigmatismo e nos casos mais avançados a visão é muito baixa ou totalmente distorcida.

Não há consenso científico a respeito da origem da doença, mas ocorre mais frequentemente em pacientes alérgicos, com retinose pigmentar, amaurose congênita de Leber, em desordens do tecido conectivo como Ehlers-Danlos e síndrome de Marfan, em prolapso de válvula mitral, dermatite atópica e síndrome de Down. Apresenta, também, ligação hereditária ou genética ainda não totalmente esclarecida.

O ceratocone é indolor, não inflamatório e bilateral em mais de 90% dos casos, às vezes com maior severidade em um dos olhos. Inicia-se geralmente na puberdade, com evolução até aproximadamente a idade de 35 a 40 anos, quando, na maioria das vezes, ocorre uma estabilização espontânea da alteração. Afeta aproximadamente uma a cada 2.000 pessoas, o que significaria 100.000 casos no Brasil. Após acompanhar, durante oito anos, 1.065 pacientes portadores de ceratocone, o “Collaborative Longitudinal Evaluation Keratoconus Study” (CLEK) mostrou que 12% dos casos evoluíram para transplante de córnea.

Quanto à curvatura nos dois meridianos, o ceratocone pode ser classificado em:

a)     Grau I - incipiente (menor que 45.00 Di);

b)     Grau II - moderado (de 45.00 a 52.00 Di);

c)     Grau III - avançado (de 52.00 a 62.00 Di);

d)     Grau IV - severo (maior que 62.00 Di).

E quanto ao formato, em:

a)     Bico (diâmetro pequeno – até 5 mm);

b)     Oval (diâmetro maior do que 5 mm e menor do que 6 mm);

c)     Globoso (diâmetro maior do que 6 mm). 

 

O diagnóstico do ceratocone é feito mediante anamnese e exames de refração com medida da melhor acuidade visual, retinoscopia, biomicroscopia, ceratometria, videoceratoscopia computadorizada, topografia baseada em fenda de luz (Orbscan® e Pentacan®), tomografia de coerência óptica (Visante®), entre outros. 

Os ceratocones de Grau I alcançam boa acuidade visual com óculos e raramente se faz necessário o uso de lentes de contato; os de Grau II são geralmente mais deslocados inferiormente e a acuidade visual com óculos pode apresentar-se comprometida, havendo necessidade de adaptação de lentes de contato; no Grau III a acuidade visual satisfatória só é obtida com o uso de lentes de contato, assim como no Grau IV ─ mas neste, mesmo com o uso de lentes, é frequente uma visão baixa e sem qualidade, aliada à intolerância, desconforto e dificuldade no uso das lentes. Nesta fase é indicado o transplante de córnea, o único procedimento curativo para o ceratocone. Entretanto, sabe-se que existe o risco de complicações, tais como alto astigmatismo, anisometropia, rejeição, infecção, glaucoma, catarata e doenças relacionadas à superfície ocular. Na tentativa de simplificar ou fornecer mais segurança no tratamento do ceratocone, novos procedimentos cirúrgicos têm sido desenvolvidos, como os implantes de anéis intracorneanos (KeraRing ou Anel de Ferrara) e a ceratoplastia lamelar anterior profunda.

 

      1.2.  Ectasia pós-cirurgia refrativa

O termo ectasia vem do grego éktasis, que quer dizer dilatado, alongado. É uma das complicações mais devastadoras recorrentes do Lasik.

O Lasik (laser-assisted in situ keratomileusis) tem sido uma cirurgia bastante utilizada para a correção de ametropias: miopia, hipermetropia e astigmatismo.

A ectasia pode ocorrer em pacientes com ou sem evidência clínica pré-existente de ceratocone. Embora seja rara, é uma complicação séria. Vários fatores podem ter importante papel na patogênese da ectasia de córnea pós- Lasik, entre os quais podemos citar: baixa espessura corneana prévia à cirurgia, flap corneano espesso, ablação excessiva, espessura corneana irregular, ceratocone preexistente ou forma frustra de ceratocone, pressão intraocular elevada, etc.

1.3.  “Cross-linking” do colágeno corneano

O “cross-linking” do colágeno corneano é uma possibilidade de tratamento do ceratocone progressivo e da ectasia pós-cirurgia refrativa. A ideia original do uso da riboflavina e dos raios UVA para o enrijecimento do tecido corneano foi descrita pelo dr. Theo Seiler, MD, PhD (Zurique, Suíça), que publicou os primeiros resultados em 1998.

No início do estudo seus principais objetivos foram:

a) obter parâmetros reprodutíveis e eficazes de concentração da riboflavina;

b) dosar a potência de UVA para atingir profundidade com segurança; e

c) criar mecanismos eficientes de medidas da elasticidade e extensão da córnea.

A luz UVA (370 nm), associada à riboflavina, cria novas ligações entre as moléculas de colágenos adjacentes, reduzindo significativamente a elasticidade e aumentando a resistência biomecânica do tecido corneano. A irradiação das moléculas de riboflavina, por meio da luz UVA, provoca perda do seu equilíbrio interno, havendo liberação de radicais livres de oxigênio (oxigênio singleto - 1O2). Este equilíbrio somente será recuperado quando ocorrer ligações covalentes entre duas fibrilas de colágeno. Uma “crossedbridged” é criada entre as fibrilas de colágeno (por isso o termo: “cross-linking”), produzindo maior rigidez do tecido corneano. Relatos literários apontam que o aumento na rigidez corneana possa ser de até 329%.

Atualmente, o “cross-linking” pode ser usado como terapia coadjuvante quando indicado implante de anel corneano intraestromal. Essa complementação melhorou os resultados ceratométricos pós-operatórios, comparados com os resultados obtidos em pacientes submetidos apenas ao implante do anel.

O “cross-linking” não representa a cura definitiva do ceratocone. Sua meta é deter a progressão do mesmo e, com isto, conter a deterioração da visão e evitar a necessidade de um transplante de córnea.

 

2. Resultados do tratamento publicados em revistas indexadas

Estudo realizado por Wollensack et al. demonstrou que 22 pacientes portadores de ceratocone tratados com riboflavina UVA e acompanhados por quatro anos tiveram a progressão da doença interrompida. Além disso, observou-se também redução de duas dioptrias no valor ceratométrico máximo em 70% dos pacientes. A transparência da córnea e do cristalino, bem como a densidade das células endoteliais, permaneceram inalteradas.

Estudos realizados na Europa revelaram redução média de 2,5 dioptrias no equivalente esférico das córneas tratadas com “cross-linking”, confirmada topograficamente, pela redução da ceratometria média.

Recentes achados do Dresden Clinical Study, após acompanhamento por 3 a 5 anos, revelaram que 60 olhos com ceratocone, tratados com “cross-linking” do colágeno induzido pela riboflavina UVA, no mínimo estacionaram suas evoluções. Em 31 olhos ocorreu um aplanamento discreto do cone, com valor igual a 2,87 dioptrias. A melhor acuidade visual corrigida (MAVC) aumentou em 1,4 linha.

Estudo publicado em 2008, incluindo 241 olhos com acompanhamento por até 6 anos (Figura 1), demonstrou estabilização ou regressão parcial do ceratocone e do astigmatismo em quase todos os pacientes ─ apenas dois que apresentavam ceratocone e neurodermatite (uma doença sistêmica rara) tiveram evolução do ceratocone e foram novamente submetidos ao cross-linking.

Seiler et al. mostraram estabilização do ceratocone em 93% dos 117 casos tratados com cross-linking. Entretanto, se considerados somente os casos com ceratometria até 58D, o sucesso foi de 97%.

Coskunseven et al., em um estudo prospectivo controlado, mostraram melhora da acuidade visual não corrigida e corrigida no grupo tratado e piora no grupo não tratado (controle) após um acompanhamento de 9 meses.

http://www.cctc.com.br/web/images/figura4.jpg

 

Revisão publicada em junho de 2010 na revista científica Expert Opinion on Drug Safety, intitulada “Safety and efficacy of collagen crosslinking for treatment of keratoconus”, concluiu que o cross-linking permite a estabilização do ceratocone, consequentemente prevenindo a perda visual e a necessidade de intervenções cirúrgicas. Dados disponíveis sugerem que este tratamento é altamente eficaz e seguro e pode representar o tratamento padrão para o ceratocone progressivo.

 

2.1 – Segurança do tratamento

2.1.1 – Complicações per-operatórias           

O procedimento cirúrgico do cross-linking é realizado sob anestesia tópica (colírio anestésico), sem incisões ou suturas. O debridamento do epitélio corneano (exatamente igual ao que se realiza nas cirurgias refrativas PRK há mais de 20 anos) e a aplicação da riboflavina e UVA constituem o procedimento cirúrgico. Ressalte-se que até o momento não existem complicações per-operatórias descritas na literatura mundial. 

 

2.1.2 – Complicações pós-operatórias

Mais de 150 pacientes com ceratocone foram submetidos ao tratamento com o “cross-linking” em Dresden, observando-se um efeito máximo do tratamento nas 300µm anteriores da córnea. Portanto, o nível citotóxico ocorreu quando a irradiância atingiu 0,36 mW/cm2 no endotélio corneano, o qual só será alcançado em córneas humanas com espessura estromal inferior a 400µm. Kholhaas et al. demonstraram que 65% a 70% da radiação UVA é absorvida nas 200µm anteriores da córnea e somente 20% nas 200µm posteriores. Por isso, as estruturas profundas e o endotélio não são afetados. Estudos laboratoriais revelam que o efeito máximo da irradiação ocorre apenas nas 300µm da córnea anterior. A citotoxicidade endotelial só seria atingida em córnea com espessura estromal menor que 400µm. Lesão do cristalino e/ou retina pelos raios UVA está praticamente descartada, pois a quantidade de UVA que atinge o cristalino e a retina é praticamente zero.

Córneas suínas e humanas com enfermidades do colágeno (colagenases), que tem um importante papel no ceratocone, mostraram significante atraso da digestão enzimática do tecido quando submetidas ao “cross-linking”, indicando aumento da resistência contra a ação enzimática e aumento significativo de sua rigidez biomecânica. Exames de microscopia confocal realizados in vivo mostraram regeneração e reinervação do epitélio corneano após o “cross-linking”.

A incidência de infecção pós-operatória é rara, aparentemente: menor que 1%. Dos casos publicados, a maioria foi resolvida com tratamento clínico, sendo que nenhum paciente perdeu a visão irreversivelmente.

 

3. Conclusões

            Considerando que:

1)     O ceratocone é uma doença progressiva;

2)     Afeta uma população jovem;

3)     Pode causar baixa visual significativa, inclusive cegueira legal (visão menor que 20/200 no melhor olho);

4)     Pode ser necessária a realização de um transplante de córnea em mais de 10% dos casos;

5)     Várias complicações podem ocorrer durante e após um transplante;

6)     A reabilitação visual pós-transplante é lenta (aproximadamente um ano);

7)     A maioria dos pacientes transplantados necessita de lentes de contato rígidas ou cirurgia refrativa para terem boa visão;

8)     O cross-linking do colágeno corneano é um procedimento que aumenta a rigidez corneana em até 3x;

9)     Pode estabilizar o ceratocone em mais de 90% dos casos (em alguns estudos, em 100%);

10)  O risco per-operatório e de complicações pós-operatórias é pequeno (menor que 1%);

11)  É um procedimento realizado em várias partes do mundo, com inúmeros artigos publicados nos últimos 8 anos.


                      Conclui-se que o cross-linking do colágeno corneano é um procedimento eficaz, com baixo índice de complicações, podendo ser indicado para pacientes com ceratocone progressivo ou ectasia progressiva pós-cirurgia refrativa. Tem como objetivo retardar e/ou estabilizar a progressão da doença ceratocone e não é mais considerado procedimento experimental.

 

Ressalve-se, contudo, que não deve ser aplicado em pacientes:

1)                portadores de córnea com espessura inferior a 400µm, com acompanhamento semestral da topografia corneana;

2)                portadores de córnea com estrias;

3)                com idade limítrofe de 40 anos, por não haver evidências de resultados clínicos citados pela literatura.

 

           A bibliografia consultada encontra-se relacionada no Anexo, com os originais das referências consultadas.

Este é o parecer, SMJ.

Salvador-BA, 29 de setembro de 2010

Dra. Tânia Schaefer

Cons. José Fernando Maia Vinagre

Relatora

Membro da Câmara Técnica de Oftalmologia do CFM

Coordenador da Câmara Técnica de Oftalmologia do CFM


ANEXO

 

Bibliografia

1)     Wollensak G, Spoerl E, Seiler Th. Riboflavin/ultraviolet-A-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol.2003;135:620–627.

2)     Spoerl E, Huhle M, Seiler Th. Induction of cross links in corneal tissue.Exp Eye Res. 1998; 66:97–103.

3)     Kolli S, Aslanides IM. Safety and efficacy of collagen crosslinking for the

treatment of keratoconus. Expert Opin Drug Saf. 2010 Jun

4)     Raiskup-Wolf F, Hoyer A, Spoerl E, Pillunat LE. Collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet-A light in keratoconus: long-term results. J Cataract Refract Surg. 2008.

5)     Koller T, Mrochen M, Seiler T. Complication and failure rates after corneal crosslinking. J Cataract Refract Surg. 2009 Aug; 35(8):1358-62.

6)     Coskunseven E, Jankov MR 2nd, Hafezi F. Contralateral eye study of corneal collagen cross-linking with riboflavin and UVA irradiation in patients with keratoconus. J Refract Surg. 2009 Apr; 25(4):371-6.

7)     Grewal DS, Brar GS, Jain R, Sood V, Singla M, Grewal SP. Corneal collagen crosslinking using riboflavin and ultraviolet-A light for keratoconus: one-year analysis using Scheimpflug imaging. J Cataract Refract Surg. 2009 Mar;35(3):425-32.

8)     Iovieno A, Oechsler RA, Yoo SH. Long-term results of collagen crosslinking with riboflavin and UVA in keratoconus. J Cataract Refract Surg. 2008 May; 34(5):796-801.

9)     Wittig-Silva C, Whiting M, Lamoureux E et al. A randomized controlled trial of corneal collagen cross-linking in progressive keratoconus: preliminary results. J Refract Surg. 2008.

10)  Mackool RJ. Crosslinking for iatrogenic keratectasia after LASIK and for keratoconus.J Cataract Refract Surg. 2007 Dec;33(12):2035-40.

11)  Kymionis G, Portaliou D. Corneal crosslinking with riboflavin and UVA for the treatment of keratoconus.J Cataract Refract Surg. 2006 May;32(5):837-45.

12)  Wollensak G. Crosslinking treatment of progressive keratoconus: new hope.

13)  CurrOpinOphthalmol. 2006 Aug;17(4):356-60.

14)  Cornea. 2007 May;26(4):385-9.

15)  Spoerl E, Mrochen M, Sliney D, Trokel S, Seiler T. Safety of UVA-riboflavin cross-linking of the cornea.