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RETINOSE PIGMENTAR

p19f01.JPG (11837 bytes)A retinose pigmentar é uma doença progressiva das células visuais da retina (cones e bastonetes), chamadas fotorreceptores, causando alterações graves do campo visual e do eletrorretinograma (ERG), dificuldade de adaptação ao escuro (cegueira noturna ou hemeralopia) e diminuição da visão. Usualmente, os primeiros sintomas e sinais (cegueira noturna e alterações do campo vi1sual) costumam aparecer entre os 10 e 20 anos de idade. Mas nem sempre é assim: a retinose pode surgir mais cedo e há mesmo uma forma congênita e extremamente grave da doença, a amaurose congênita de Leber. Em geral, a visão central costuma permanecer relativamente boa até as fases tardias da doença.

É doença incurável e hereditária, embora em 42% dos casos não haja história familiar (retinose pigmentar simples, provavelmente por herança autossômica recessiva). Os padrões de herança da retinose são: ligada ao sexo (10%), autossômica dominante (17%) e recessiva (31%). A retinose acomete, em média, 1 em cada 4.000 indivíduos ou 0,025% da população mundial. Estima-se que, no Brasil, há 40.000 pessoas com essa doença.

A semiologia da retinose inclui, principalmente, dois exames: a perimetria (avaliação do campo visual central e periférico) e o eletrorretinograma (ERG), que é o registro e a quantificação da resposta dos fotorreceptores ao estímulo luminoso.

A alteração campimétrica clássica da retinose é o chamado campo tubular: inicialmente, com a degeneração dos bastonetes (responsáveis pela visão periférica) e poupança dos cones centrais (responsáveis pela visão central, de forma e de cor) desaparece o campo periférico, permanecendo o central, de modo que o paciente passa a enxergar como se olhasse através de um tubo estreito – só vê o que está exatamente à sua frente. Sem esse campo periférico, navegamos com dificuldade: esbarramos nos objetos e nas pessoas, temos dificuldades para galgar uma escada e para dirigir com segurança. À medida que a doença progride, os cones se degeneram e a visão central diminui progressivamente. Essa é a forma clássica da retinose pigmentar, mas não é raro que a alteração, iniciando-se pelos cones (fóvea), leve a importante diminuição da visão central.

O ERG encontra-se precocemente comprometido na retinose pigmentar e, com a progressão, tende a extinguir-se. Na maioria das vezes, o diagnóstico da doença é feito com o exame de fundo-de-olho, pois as alterações retinianas são, em geral, inconfundíveis (pigmentação e atrofia retiniana). Nos quadros atípicos, o ERG se impõe para confirmar ou afastar a suspeita diagnóstica da retinose. Em recém-natos e crianças de baixa idade, freqüentemente só o ERG permite o diagnóstico da forma congênita da retinose pigmentar (amaurose congênita de Leber tipos I, II, III e IV), pois o fundus da criança doente, até os dois anos de idade, tem aparência normal. A acuidade visual, o ERG e o campo visual são referências importantes para o julgamento médico acerca da evolução da doença, isto é, eles nos informam se a retinose está estável ou se vem piorando, e em que velocidade essa piora acontece. Há um especial interesse de se fazer o ERG em jovens pertencentes a famílias com retinose. Por quê? Porque o percentual de irmãos com ERGs normais e anormais em famílias com retinose pigmentar autossômica dominante (AD) e autossômica recessiva (AR) corresponde, aproximadamente, aos percentuais que seriam de esperar-se segundo as leis mendelianas aplicadas a esses padrões de herança: 50% normais e 50% afetados entre irmãos de família com retinose AD e de 75% normais e 25% afetados se se trata de retinose AR. E o que isso significa? Que, nessas famílias, os membros com alterações eletrorretinográficas já são portadores dos estádios precoces da doença e irão evoluir para os estádios avançados, mesmo se as alterações fundoscópicas são mínimas ou estão ausentes. Por outro lado, os membros com ERG normal não têm a retinose pigmentar e, igualmente, não parece que sejam portadores do defeito genético capaz de conduzir a ela mais tarde. Em resumo, nessas famílias o ERG apontaria os membros com ou sem possibilidades de desenvolver a retinose no futuro.

Há a crença cristalizada de que o esforço visual excessivo pode agravar a retinose, o que não é verdade: nenhuma atividade vai interferir com o curso da doença, isto é, nenhum esforço físico ou ocular é capaz de concorrer para a piora visual. Mas o portador pode vir a ter problemas a longo prazo, dentro de 20-30 anos, e é prudente pensar em possíveis modificações no tipo de trabalho que executa.

Por exemplo, procurar exercer atividades que não tenham exigências visuais tão rigorosas – e o oftalmologista e o assistente social devem participar, orientando o paciente quanto à futura escolha.

O espectro da cegueira assombra pacientes e familiares. Mas é importante lembrar que a retinose pigmentar progride lentamente, durante 30 a 50 anos, sem nenhuma perda súbita de visão ou ataque repentino de cegueira. Considerando-se que a retinose costuma surgir entre os 10-20 anos, a maioria dos pacientes jamais ficará totalmente cega. Mas é difícil para o oftalmologista prever o que possa acontecer a longo prazo. A gravidade da perda visual dependerá, principalmente, da forma de herança da doença; perdas mais precoces e graves na forma ligada ao sexo e menos graves na forma AD; a forma AR comporta-se como intermediária entre a gravidade da primeira e a benignidade da segunda. Felizmente, a herança ligada ao sexo é o tipo menos comum (10% dos casos). Por outro lado, convém ter em mente que a perda de visão pode trazer grande dificuldade de leitura ao portador e, portanto, o aprendizado da leitura táctil (anagliptografia ou escrita em relevo, que é o Braille) deve ser encorajado pelo oftalmologista, principalmente se o portador prioriza a sua atividade intelectual. Atenção especial deve ser dada aos pacientes com hipoacusia (tenham ou não a síndrome de Usher): eles devem ser estimulados a explorar precocemente suas capacidades de aprendizado, antes que o agravamento da surdez venha a lhes trazer dificuldades adicionais.

Uma associação bastante comum com a retinose é a catarata: na prática, ela ocorre em 50% dos portadores. Como a catarata contribui para a piora da visão, ela deve ser rotineiramente operada (facectomia com implante de lente intra-ocular). Outra associação comum é a perda auditiva de média a grave, que ocorre em 30% dos pacientes.

Um motivo de preocupação do paciente de retinose pgmentar é a possibilidade de vir a gerar filhos com a doença. De maneira geral, ele é desencorajado a tê-los, pois fatalmente herdarão a doença. Claro que o risco existe, mas merece ser analisado com mais cuidado. O risco varia com o tipo de herança e somente pacientes com o tipo AD (17% do total dos doentes) têm o risco imediato de passar a retinose aos filhos. Aproximadamente, 80% dos portadores de retinose pigmentar não correm esse risco, embora o gene seja passado a todos os filhos e filhas (no tipo AR) e o homem com a doença do tipo recessivo ligado ao sexo passe o gene somente às filhas. Nesses dois casos, está caracterizado o estado de portador; a pessoa tem o gene da retinose, mas não a doença.

Dessas noções elementares de genética, uma lição deve ser tirada: é altamente desejável que portadores de retinose pigmentar sejam desencorajados a casar-se com parentes, pois é sabido que genes recessivos têm maior probabilidade de juntarem-se quando a união ocorre entre aparentados. A freqüência da retinose nos filhos aumenta com casamentos consangüíneos e o risco cresce com a proximidade do parentesco. Por exemplo, se o afetado tem cônjuge não-consangüíneo as chances de o casal ter um filho doente são menores de 1%; já o casamento entre primos em 1° grau eleva essa probabilidade para 12,5%! E o que significam exatamente esses percentuais? Como traduzir essas cifras para os interessados? A chance de 1% (ou de 1:100) significa que, em cada parto, o risco de nascer um filho afetado é de 1% e 99% de nascer um normal; 12,5% significam que, em cada parto, o risco de nascer um filho afetado é de 12,5% e 87,5% de nascer um normal. E mais: em termos estatísticos, cada gestação é um evento independente, não governado pelo resultado de gestações prévias. A consangüinidade praticamente não implica risco quando não há história familiar de retinose. Quando um dos cônjuges tem um irmão afetado, o risco é de 3,125%; se um dos cônjuges é afetado (caso analisado antes), o risco é de 12,5%; e se a ocorrência de retinose é em parentes mais distantes, o risco é de 1,5%. Como não temos, até o momento, cura para a retinose, é importante que levemos essas informações em conta e orientemos os portadores a pensar em termos de prevenção, para evitar que a doença se manifeste nas gerações seguintes.

Se não podemos curar a retinose, devemos, pelo menos, tentar retardar o seu curso. Em média, os doentes perdem de 4,6 a 7,7% do seu campo visual por ano. Há trabalhos mostrando que o palmitato de vitamina A retarda a evolução da doença (Berson e cols. Arch Ophthalmol 1993; 111:761-2).

Uma das mais perniciosas fantasias em torno da retinose é a propalada cura com o tratamento realizado em Cuba. Isso não é verdade. Nos pacientes tratados em Cuba e que nos procuram para uma reavaliação, não pudemos identificar nenhum indício de melhora visual ou perimétrica. Esses achados são os mesmos de todos os retinólogos brasileiros. A nossa conclusão é que o tratamento cubano (estimulação elétrica da retina, ozonização do sangue e cirurgia de revascularização retiniana), além de não trazer nenhuma melhora à visão, ao campo visual e ao ERG pode atuar desfavoravelmente, ao trazer complicações (catarata, atrofia óptica, estrabismos) e ao agravar o curso da doença. Essa também é a opinião de estudiosos internacionais da doença (Berson e cols. Arch Ophthalmol 1996, 114:560-3).

Mas, apesar dessa falácia terapêutica, há um aspecto realmente intrigante: são os relatos de melhora ou mesmo cura de pacientes tratados em Cuba. Como explicá-los? Levando em conta o investimento emocional e financeiro que qualquer tratamento no exterior envolve. As pessoas e instituições que financiam a viagem do amigo ou do parente passam a cobrar-lhe resultados: ou a cura ou, na pior das hipóteses, a melhora. Quando o paciente afirma que melhorou ou que foi curado, está realmente dando uma satisfação a si mesmo e a tantos que o ajudaram.

Por quê? Sempre nos incomodou, como acredito que o mesmo ocorra com todos os médicos, a denominação de medicina alternativa para essas terapias enganosas, sem nenhum fundamento científico, que todos combatemos. Quando as rotulamos de medicina alternativa estamos dando uma enorme "colher-de-chá" a seus praticantes, reconhecendo que elas também são atos médicos, integrando, portanto, a Medicina. Essa é uma situação cômoda e altamente prestigiosa para os alternativos, e ruim para nós, médicos.

Pois bem, pensando em colocar a medicina alternativa em seu verdadeiro lugar, em defini-la como o que realmente ela é – uma falsa Medicina, uma contrafacção da verdadeira Medicina, cunhamos a palavra apoiatria (apo, do gr. falso, iatro, do gr. medicina + sufixo ia) para significar exatamente isso: falsa Medicina. Consultamos o notável vernaculista, etimologista e filólogo, prof. Domingos Paschoal Cegalla, e ele concorda com a procedência e legitimidade da construção. Se vai pegar, são outros quinhentos. Acredito ser desejável e necessário que, pelo menos nós, médicos, tenhamos e usemos um verbete que explicite realmente o que é a medicina alternativa – para separar o joio do trigo.

Bem, mas se não existe, no momento, cura para a retinose pigmentar, podemos confiar em que ela venha a acontecer? O que podemos esperar do futuro?

A retinose pigmentar é alvo de pesquisas oftalmológicas em todo o mundo, orientadas, basicamente, sob três linhas: o transplante de células retinianas, o uso dos chamados fatores neurotróficos (de crescimento ou de sobrevivência) e a terapia genética.

 O transplante do tecido retiniano tem sido um sonho médico ansiosamente perseguido mas, até o momento, irrealizado. A retina é uma extensão do sistema nervoso central no olho e o seu transplante é altamente problemático pelas dificuldades do restabelecimento de suas conexões com o cérebro. Alguns pesquisadores, animados com a possibilidade de transplante de cérebro para tratamento da doença de Parkinson, estão começando a considerar o transplante integral da retina. Paralelamente, muita atenção tem sido dada ao seu transplante parcial, isto é, de apenas alguns tipos de células retinianas: do epitélio pigmentar (para pacientes com degeneração macular relacionada à idade) e dos fotorreceptores (para pacientes com degenerações retinianas, como a retinose pigmentar).

Estão na ordem do dia estudos sobre a morte celular programada (apoptose) dos fotorreceptores na retinose pigmentar. A hipótese é que os fotorreceptores não são vítimas passivas das mutações, mas que morrem na retinose por reativação do seu próprio programa de morte celular intrínseco. Tem chamado a atenção o possível papel dos fatores neurotróficos e moléculas aparentadas na degeneração dos cones resultante de mutações nas proteínas dos bastonetes. Pode-se imaginar, por exemplo, que a morte do cone resultaria da perda de um fator neurotrófico hipotético derivado do bastonete. Essa possibilidade tem sua lógica e está sendo investigada pois, levando-se em conta que a morte do cone, em geral, é posterior à do bastonete e ocorre lentamente durante décadas, a disponibilidade de um agente promotor da sobrevivência dos cones pode abrir importantes recursos terapêuticos com vistas a retardar ou mesmo deter a progressão das perdas de campo visual dos portadores de retinose pigmentar. Além dos estudos in vitro com células isoladas da retina, a utilidade dos fatores neurotróficos para garantir a sobrevivência das células retinianas tem sido demonstrada por injeções intra-oculares in vivo. A experiência acumulada dos estudos com os fatores neurotróficos em outras regiões do SNC sugere abordagens que poderiam ser também exploradas no olho, incluindo o uso de bombas osmóticas e polímeros de liberação lenta ou o transplante de células geneticamente manipuladas para produzir e liberar os fatores de crescimento (Adler R. Arch Ophthalmol 1996; 114:79-83).

O desenvolvimento de uma estratégia bem sucedida para a terapia genética depende de vários fatores: a escolha de uma doença clinicamente apropriada, conhecimento prévio básico de sua genética molecular, disponibilidade de um mecanismo para liberar o gene desejado no local da terapia e, finalmente, a definição de uma estratégia destinada a assegurar a expressão do gene terapêutico nas células pré-selecionadas e na quantidade estimada. E quais critérios devem nortear a escolha de uma doença para a terapia genética? Que seja causada por um único gene e recessiva (desde que é mais fácil adicionar uma função gênica normal do que inativar ou remover uma função gênica mutante), que seja responsável por significativa morbidade e/ou mortalidade, que não haja tratamento eficaz, que ofereça local terapêutico acessível e que se possa contar com mecanismos sensíveis e objetivos de avaliação dos resultados da terapia. A retinose pigmentar é particularmente uma boa candidata à terapia genética, uma vez que preenche esses critérios: é causada usualmente por mutação única, freqüentemente recessiva (73% dos casos), de alta morbidade, intratável, a retina é cirurgicamente acessível (permite que o agente da terapia genética seja aplicado no local) e conta com semiologia refinada (eletrofisiologia, adaptometria e perimetria) para monitorar os efeitos do tratamento.

O crescente conhecimento médico de genética molecular das doenças do olho, aliado ao desenvolvimento de novas abordagens e de novos vetores para a liberação dos genes, nos leva a crer que a terapia genética da retinose pigmentar venha a se tornar uma realidade nos próximos anos.

A possibilidade concreta de sucesso do tratamento da retinose pigmentar dá um novo alento ao médico e a tantos injustiçados genéticos que carregam o imenso fardo da marginalização social. E é louvável o empenho da sociedade, através de suas instituições científicas, médicas e filantrópicas, em consegui-lo. E não poderia ser de outra forma, porque a responsabilidade pelo deficiente deve ser assumida, sem reservas, por todos nós, não porque tenhamos alguma culpa pela injustiça genética, mas porque o pool que forneceu a esses deficientes os genes anômalos pertence à coletividade humana, na qual, claro, estamos inseridos.

Não temos, no momento, como saber exatamente em que tempo virão os resultados dessas pesquisas. Mas estamos certos de que, nestes próximos anos, teremos encurtado sensivelmente a distância entre a desesperança e a cura.

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Elisabeto Ribeiro Gonçalves
Chefe do Serviço de Retina e Vítreo e de Eletrofisiologia Ocular do Instituto de Olhos de Belo Horizonte e presidente da Associação dos Médicos Oftalmologistas de Minas Gerais

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